蛋白质组学

click点击化学修饰单糖分子将癌细胞标记研究进展

通过利用癌细胞特有的代谢通路,科学家们找到了一条特异性标记“最隐秘”的癌细胞的途径。他们设计出了特殊的单糖分子,将那些无法用常规抗体靶向的癌细胞标记起来,使开发其靶向疗法成为可能。

癌症的靶向疗法有赖于表达于癌细胞表面的特异性标记,后者可作为药物靶点或者用于成像。然而,有些癌症类型不适用于这套方法,因为没有可利用的特殊生物学标记。

“比如,我们会想去标记三阴性乳腺癌,这是一种存活率很低的致命乳腺癌类型,”文章通讯作者、伊利诺伊大学的程建军教授说道:“我们目前对此没有任何靶向疗法,因为三阴性乳腺癌细胞表面没有任何可作为靶标的受体。我们想知道,能否为它们创造一个人造的受体”

研究者们得以用叠氮化的糖分子将癌细胞标记。当叠氮基团被呈现于癌细胞表面后,可被二苯基环辛炔(DBCO)识别,并迅速发生反应,从而将可以连接于DBCO上的显色基团将癌细胞显现出来。

 

“这很像是一对锁钥,两者之间的反应有着很高的特异性,我们将其称为‘点击化学’(click chemistry),”程建军教授说道:“可关键问题在于,该如何特异性地将叠氮基团标记于癌细胞上呢”

为此,研究者们将四乙酰基-N-叠氮乙酰甘露糖胺(Ac4ManAz)分子上C1位的乙酰基转变为醚键,连接以保护基团,形成DCL-AAM分子。DCL-AAM上的保护基团只会在癌细胞中被特异性过表达的组蛋白去乙酰化酶(HDAC)和组织蛋白酶L(CTSL)共同去除,在C1位形成自由羟基,从而生成Ac3ManAzOH分子。Ac3ManAzOH可结合于细胞膜上,以次将叠氮基标记于该细胞。

在正常组织中,DCL-AAM分子只会简单地路过,因其C1位的醚键不能被酶水解;而在肿瘤中,它们会被完全地代谢转化为Ac3ManAzOH,然后转移至细胞膜上,成为DBCO的特异性作用靶点。如果此时再将抗癌药物连接在DBCO上,便能够靶向地杀伤癌细胞。研究者将这一思路应用于LS174T直肠癌、MDA-MB-231三阴性乳腺癌和4T1转移性乳腺癌的小鼠模型上,取得了显著的效果。

 

“相比于其他组织,我们发现癌细胞上有着很强的信号,”程建军教授说道:“我们首次用单糖分子在体内标记并靶向了肿瘤,我们利用了癌细胞的内部机制实现了这一点。”

产品简称中文名cas号编码结构式Kdo Azide3-去氧-D-甘露-2-辛酮糖酸叠氮糖,Kdo叠氮糖
2-酮基-3-脱氧辛酸叠氮糖
8-叠氮基-3,8-二脱氧-D-甘露-辛酮糖酸CAS:1380099-68-2O-AlkTMM
O-Alkyne-Trehalose炔基修饰海藻糖
6-TreAz
6-Azide-Trehalose叠氮修饰海藻糖
Ac4ManNAz叠氮修饰甘露糖
四乙酰基-N-叠氮乙酰甘露糖胺
N-叠氮基乙酰-甘露糖胺四酰化CAS:361154-30-5Ac4GlcNAz叠氮修饰葡萄糖CAS:98924-81-3Ac4GalNAz叠氮修饰半乳糖CAS:653600-56-7Ac4ManNAl炔基修饰甘露糖CAS:935658-93-8Ac4GlcNAl炔基修饰葡萄糖CAS:1361993-37-4Ac4GalNAl炔基修饰半乳糖
N-4-戊炔基-四酰化-氨基半乳糖CAS:1658458-26-4Ac3-6AzGlcNAc6-叠氮基-6-脱氧-N-乙酰基-葡萄糖胺三酰化
6-叠氮基-6-脱氧-乙酰氨基葡萄糖叠氮葡糖





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