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《自然》子刊:分析了4万人基因数据,科学家发现延缓阿尔兹海默病发生的重要基因!

本文转载自“奇点网”

上周,由华盛顿大学Kuan-lin Huang博士和西奈山伊坎医学院Edoardo Marcora博士领衔的一项关于阿尔兹海默病(Alzheimer's disease,AD)的重磅研究刊登在了著名期刊《自然神经学》上[1]。

Huang博士和Marcora博士从基因组层面,给4万多人做了生存分析(survival analysis,一种研究个体存活概率与时间之间的关系的分析方法),发现一个叫做PU.1 蛋白的低表达,竟然可以延缓AD的发病时间。

这就厉害了!

要知道,仅在1998到2015年之间,各大药企共推出了123种治疗AD的药物[2],其中仅有三种药物加一种联合治疗方案先后获得FDA的上市批准。然而,无一例外的是,这123种药物没有一种能够治愈AD,甚至连延缓疾病进程都做不到。即使是获得FDA批准的治疗方案,也仅起到缓解部分症状的作用。

Kuan-lin Huang博士

波士顿布列根和妇女医院的Oleg Butovsky教授对这项研究给予了高度的评价:“这项研究的最大兴奋之处在于,PU.1可以调节与AD有关的多种基因!”[3]

目前,科学家们已经通过全基因组关联研究(GWAS),确定了多个与AD风险相关的基因座[4,5]。其中有一些基因与AD的发病年龄有关,如载脂蛋白E(ApoE)基因。但是,由于他们采用的都是AD患者的基因组数据,对于大多数基因座,科学家们还不知道哪种基因会增加或降低AD的风险,这些基因与AD发病之间的确切关系还有待研究。

为了回答这些问题,研究人员从国际阿尔茨海默病基因项目组(IGAP)联盟中,获得了14406份AD基因组数据和25849份无病对照基因组数据,分析了800多万个单核苷酸多态性(SNPs,基因组DNA序列中由于单个核苷酸的突变而引起的多态性)。

他们试图找出这些SNPs与AD发病年龄之间的任何关联。之所以要测试这么多无病对照基因组数据,研究人员是希望能够找到AD的保护性基因,因为无病的人群中相关的保护性基因可能会增加。

功夫不负有心人,他们找到了22个与AD相关的基因座,包括8个已有报道的AD风险相关基因座、14个新发现的与AD发病年龄相关的基因座。

22个与AD相关的基因座,包括已有报道的8个和新发现的14个

为了进一步验证这22个基因座与AD发病年龄之间的关系,研究人员把这22个基因座与脑脊液中β-淀粉样蛋白、tau蛋白的相关性进行比较。他们发现了有趣的现象:除了靠近ApoE基因的SNP与β-淀粉样蛋白、tau蛋白相关性较高外,另外的21个基因座中,只有位于SPI1基因座的SNP(rs1057233)与β-淀粉样蛋白有显著的相关性。

在先前的研究中,科学家们已经证实SPI1 的功能是编码一种调节蛋白PU.1,PU.1与骨髓细胞增殖与分化相关[6,7]。这不禁让研究人员陷入了沉思,AD这种发生在大脑中的疾病,跟骨髓细胞能有什么关系呢?

本文的通讯作者,来自西奈山伊坎医学院的Alison Goate教授指出,已经有研究表明骨髓细胞的一员,单核细胞(可以分化成巨噬细胞,而脑部的巨噬细胞有一个特殊的名字,叫小胶质细胞)有很多AD风险相关基因的表达[8]。因此,或许可以把眼光放宽一些,除了脑细胞,还应该从别的细胞中找到与AD风险相关的基因表达差异。

Alison Goate教授

姜果然是老的辣!研究人员分析了220个细胞类型中AD风险相关基因的表达差异。结果令人瞠目结舌:与其他细胞相比,AD风险相关基因主要在骨髓细胞中表达!

那么在骨髓细胞中,rs1057233与其他基因表达之间又有怎样的关系呢?研究人员采用两种骨髓细胞——单核细胞和巨噬细胞,共计1331个样本,进行了深度分析。他们发现:rs1057233与单核细胞和巨噬细胞中SPI1的表达下调有关,并且与另外3个AD年龄相关基因座的表达变化也有相关性。

于是,研究人员专门对SPI1基因座进行了深度分析。他们搜索了AD相关基因中PU.1蛋白的结合位点,结果令人难以置信:在脑部的巨噬细胞,即小胶质细胞中,有75个AD相关基因的表达,其中有60个基因包含了PU.1蛋白的结合位点!这就意味着这些基因的表达是受PU.1蛋白调节的。更重要的是,一些与AD年龄相关的基因座也包含PU.1蛋白的结合位点!

为了证实这一猜想,研究人员降低了小胶质细胞中PU.1蛋白的表达量,观察小胶质细胞的变化,测定与其功能相关的基因表达变化,并且测定了小胶质细胞中与AD发病相关的基因表达量。结果发现:小胶质细胞的吞噬功能减弱了,与其吞噬功能相关的基因表达下调了。更重要的是,与AD发病年龄相关的基因表达也下调了!这就意味着降低PU.1蛋白的含量,能延缓AD的发生。

如此看来,PU.1蛋白真的能够调控许多AD相关基因的表达,这让研究人员兴奋不已。虽然PU.1蛋白调控的基因太多,本身不能成为治疗AD的靶点,但是继续研究它在小胶质细胞和AD发病机制中的作用,顺藤摸瓜,就很有希望在它调控的下游基因中找到AD治疗的关键靶点!

接下来的工作中,Goate教授将利用AD小鼠模型,通过基因改造,让小鼠体内的小胶质细胞中的SPI1基因表达减少,并测定它对炎症、损伤反应和淀粉样蛋白沉积的影响。她还将分析PU.1蛋白对全基因表达的影响。相信,后续的研究将会给AD的防治带来更多惊喜!期待未来的某一天,AD的预防和治愈成为现实!

参考资料:

[1] Huang K-l, Marcora E, Pimenova AA, Di Narzo AF, Kapoor M, et al. 2017. A common haplotype lowers PU.1 expression in myeloid cells and delays onset of Alzheimer's disease. Nat Neurosci advance online publication

[2]Movement AsI. 2015. Researching Alzheimer's Medicines: Setbacks and Stepping Stones Summer 2015. PhMRA

[3]http://www.alzforum.org/news/research-news/microglial-master-regulator-tunes-ad-risk-gene-expression-age-onset

[4] Lambert J C, Ibrahim-Verbaas C A, Harold D, et al. Meta-analysis of 74,046 individuals identifies 11 new susceptibility loci for Alzheimer's disease[J]. Nature genetics, 2013, 45(12): 1452-1458.

[5]Naj A C, Jun G, Beecham G W, et al. Common variants at MS4A4/MS4A6E, CD2AP, CD33 and EPHA1 are associated with late-onset Alzheimer's disease[J]. Nature genetics, 2011, 43(5): 436-441.

[6] Beers D R, Henkel J S, Xiao Q, et al. Wild-type microglia extend survival in PU. 1 knockout mice with familial amyotrophic lateral sclerosis[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2006, 103(43): 16021-16026.

[7] McKercher S R, Torbett B E, Anderson K L, et al. Targeted disruption of the PU. 1 gene results in multiple hematopoietic abnormalities[J]. The EMBO journal, 1996, 15(20): 5647.

[8] Raj T, Rothamel K, Mostafavi S, et al. Polarization of the effects of autoimmune and neurodegenerative risk alleles in leukocytes[J]. Science, 2014, 344(6183): 519-523.

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