蛋白质组学

静脉用免疫球蛋白在神经系统疾病中的应用

 免疫球蛋白的主要成分是IgG,约占机体免疫球蛋白总量的75%,后者不仅具有与抗原特异性结合的特征,还有固定补体、调理单核巨噬细胞吞噬能力的生物学特性,而且是唯一能够通过胎盘为胎儿提供免疫保护作用的免疫球蛋白。

  80 年代初,大剂量静脉用免疫球蛋白(IVIg)治疗儿童特发性血小板减少性紫癜成功后,这项治疗已被广泛用于多种先天性、获得性免疫缺陷病和自身免疫性疾病。现将IVIg的作用机制以及在神经系统疾病的应用综述如下。

  一、 IVIg的作用机制

  IVIg最早被用于免疫缺陷综合征的替代治疗和严重的细菌性感染如细菌性脑膜炎及肺炎等辅助治疗。将其用于治疗免疫性疾病的机制不清,推测可能有免疫抑制和免疫调节的双重作用[1-4]。

  1. 中和抗体、降低免疫球蛋白的生成: IVIg制剂从大量(3 000~10 000名)健康人群混合血浆中纯化而来,因而具有广谱抗正常人蛋白和抗独特性抗体的作用。纯化后的免疫球蛋白分子之间形成正常人免疫球蛋白所不可能形成的双臂和单臂抗原结合片段(Fab)相结合的抗独特性抗体的小聚体。供血群体越大,小聚体形成数量越多,抗独特性抗体的特异性就越广[5]。免疫球蛋白的结晶片段(Fc)与B细胞上的相应受体(γR)相结合,可抑制B细胞的克隆增生,降低免疫球蛋白的产生。

  2.中和细胞因子并降低其生成: 免疫球蛋白制剂中含有多种高亲和抗体,能特异性地结合不同细胞因子如白细胞介素1a(IL-1a)、白细胞介素2(IL-2)、白细胞介素6(IL-6)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)和干扰素γ(IFN-γ)[2,4]。促炎症性细胞因子(proinflammatory cytokine)诱导产生炎症因子,促进炎症和自身免疫过程的发生、发展。免疫球蛋白可非特异性地增强抑制性T细胞的作用,从而间接抑制炎症因子的产生。

  3.中和补体、细菌毒素和病毒: 免疫球蛋白可与激活的C3b和C4b补体形成共价结合,阻断C3对C5的激活作用,干扰免疫复合物的形成、沉淀以及复合物对靶细胞膜所产生的溶解破坏作用[2,4];阻断补体复合物与巨噬细胞相结合,干扰调理作用,抑制巨噬细胞对自身组织的侵袭;也有中和细菌毒素及病毒的作用[3,6]。

  4.与单核巨噬细胞Fc受体结合,降低其生物学活性:免疫球蛋白可以阻断自身抗体与单核巨噬细胞Fc受体结合,抑制其吞噬作用。Terai等[7]的体外实验结果显示,免疫球蛋白通过抑制单核细胞化学趋化蛋白-1所诱导的Ca2+内流,从而降低单核巨噬细胞的生物学活性。静脉注射免疫球蛋白可引起短暂性淋巴细胞数量减少,减少自然杀伤细胞数量,下调淋巴细胞功能相关抗原在活性T细胞表面的表达。免疫球蛋白中含有可溶性分化簇 4(CD4)、CD8和主要组织相容抗原复合物II,可干扰T细胞对自身抗原的侵袭;通过封闭主要组织相容抗原复合物I,抑制CD+8 T细胞功能[1,2]。

  5.其他作用: 免疫球蛋白中还含有少量IgA、IgM及其他抗炎性因子,推测在抑制炎性及病理性免疫应答、保护自身组织过程中发挥作用。最近,Valid等从静脉注射免疫球蛋白,促进中毒性红斑坏死症患者皮肤愈合的临床观察中受到启示,通过体外试验证实,正常人血清中存在抗Fas抗体,这些抗体可封闭Fas配体与Fas受体相结合,阻断Fas家族诱导的细胞凋亡,促进皮肤愈合[8]。

  二、IVIg 在神经系统疾病中的应用

  1.吉兰-巴雷综合征(GBS): 目前,IVIg对GBS的研究较为充分。较早的临床观察结果提示,IVIg对急性GBS患者的疗效优于血浆交换。因为接受IVIg的患者其临床神经功能每提高一度的平均时间为27 d,短于血浆交换组(41 d),并且较少发生并发症[9]。随机将379例GBS患者分为3组,分别实施血浆交换、IVIg和两者结合治疗。4周后进行神经功能评分,发现前2组间并无明显不同(分别为0.9 和 0.8),结合治疗组也无明显优势(1.1)。48周后各组患者在出院和恢复正常工作的时间方面也无明显差别,表明IVIg和血浆交换一样,均可作为治疗该病的一线措施[10]。有文献报道,联合使用大剂量甲基泼尼松的疗效优于单用IVIg。但是疗效的肯定与否会受到多种因素的影响。曾有1位GBS患者2次复发后相继接受血浆交换、甲基泼尼松冲击和IVIg治疗,病情控制仍不满意。由于患者同时患有活动性乙型肝炎,考虑病情变化可能与乙型肝炎活动有关[11]。对慢性脱髓鞘性多发性神经根神经炎的对比治疗,其效果类似急性患者[12],但也有不理想者。在IVIg治疗效果不佳时,进行血浆交换疗法仍是可取的。因为血浆交换疗法需要一定的 仪器 设备,所以有作者认为,在农村、儿童、静脉穿刺不便、败血症、血液动力学障碍以及严重的自主神经功能异常等患者,应首选IVIg[2]。

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