蛋白质组学

蛋白质分子结构和功能之间的关系

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蛋白质分子 一级结构和功能的关系

蛋白质分子 中关键活性部位氨基酸残基的改变,会影响其生理功能,甚至造成分子病(molecular disease)。例如镰状细胞贫血,就是由于血红蛋白分子中两个β亚基第6位正常的谷氨酸变异成了缬氨酸,从酸性氨基酸换成了中性支链氨基酸,降低了血红蛋白在红细胞中的溶解度,使它在红细胞中随血流至氧分压低的外周毛细血管时,容易凝聚并沉淀析出,从而造成红细胞破裂溶血和运氧功能的低下。另实验证明,若切除了促肾上腺皮质激素或胰岛素A链N端的部分氨基酸,它们的生物活性也会降低或丧失,可见关键部分氨基酸残基对蛋白质和多肽功能的重要作用。

所谓“分子病”,首先是蛋白质一级结构的改变,从而引起其功能的异常或丧失所造成的疾病。可见蛋白质关键部位甚至仅一个氨基酸残基的异常,对蛋白质理化性质和生理功能均会有明显的影响。分子病是基因突变 引起的遗传性疾病,当然首先就是DNA分子结构的改变,是其分子编码相应蛋白质基因结构的改变,这是1949年美国科学家Pauling在研究血红蛋白时首先提出来的。目前已知血红蛋白分子异常有500多种,其中约一半在临床上可造成分子病。分子病也包括整条多肽链在合成时的缺失,如血红蛋白分子病中的地中海贫血,可缺失血红蛋白α-亚基或β-亚基等。现在已知人类有几千种先天遗传性疾病,其中大多是由于相应蛋白质分子异常或缺失所致。今举一些并不是十分罕见的分子病实例如下(表2-9)

另一方面,在蛋白质结构和功能关系中,一些非关键部位氨基酸残基的改变或缺失,则不会影响蛋白质的生物活性。例如人、猪、牛、羊等哺乳动物胰岛素分子A链中8、9、10位和B链30位的氨基酸残基各不相同,有种族差异,但这并不影响它们都具有降低生物体血糖浓度的共同生理功能。又如在人群的不同个体之间,同一种蛋白质有时也会有氨基酸残基的不同或差异,个体之间,同一种蛋白质中有时会存在一级结构的微小差异,但这也并不影响不同个体中它们担负相同的生理功能。但差异的氨基酸,若是在氨基酸分类中从脂肪族换成芳香族氨基酸等,即蛋白质之间的免疫 原性就会差异较大,由这些蛋白质组成人体组织、器官,在临床上进行移植时,就可产生排异反应。

蛋白质一级结构与功能间的关系十分复杂。不同生物中具有相似生理功能的蛋白质或同一种生物体内具有相似功能的蛋白质,其一级结构往往相似,但也有时可相差很大。如催化DNA复制 的DNA聚合酶,细菌的和小鼠的就相差很大,具有明显的种族差异,可见生命现象十分复杂多样。

蛋白质分子空间结构和功能的关系

蛋白质分子空间结构和其性质及生理功能的关系也十分密切。不同的蛋白质,正因为具有不同的空间结构,因此具有不同的理化性质和生理功能。如指甲和毛发中的角蛋白,分子中含有大量的α-螺旋二级结构,因此性质稳定坚韧又富有弹性,这是和角蛋白的保护功能分不开的;而胶原蛋白的三股π螺旋平行再几股拧成缆绳样胶原微纤维结构,使其性质稳定而具有强大的抗张力作用,因此是组成肌腱、韧带、骨骼和皮肤的主要蛋白质;丝心蛋白正因为分子中富含β-片层结构,因此分子伸展,蚕丝柔软却没有多大的延伸性。事实上不同的酶,催化不同的底物起不同的反应,表现出酶的特异性,也是和不同的酶具有各自不相同且独特的空间结构密切有关。

又如细胞质膜上一些蛋白质是离子通道,就是因为在其多肽链中的一些α-螺旋或β-折叠二级结构中,一侧多由亲水性氨基酸组成,而另一侧却多由疏水性氨基酸组成,因此是具有“两亲性”(amphipathic)的特点,几段α-螺旋或β-折叠的亲水侧之间就构成了离子通道,而其疏水侧,即通过疏水键将离子通道蛋白质固定在细胞质膜上。载脂蛋白也具有两亲性,既能与血浆中脂类结合,又使之溶解在血液中进行脂类的运输。

两亲性使蛋白质间形成二聚体也十分重要。

具有四级结构的蛋白质,尚有重要的别构作用(allosteric effect),又称变构作用。别构作用是指一些生理小分子物质,作用于具有四级结构的蛋白质,与其活性中心外别的部位结合,引起蛋白质亚基间一些副键的改变,使蛋白质分子构象发生轻微变化,包括分子变得疏松或紧密,从而使其生物活性升高或降低的过程。具有四级结构蛋白质的别构作用,其活性得到不断调正,从而使机体适应千变万化的内、外环境,因此推断这是蛋白质进化到具有四级结构的重要生理意义之一。

血红蛋白运氧中也有别构作用:当血红蛋白分子第一个亚基与氧结合后,该亚基构象的轻微改变,可导致4个亚基间盐键的断裂,使亚基间的空间排布和四级结构发生轻微改变,血红蛋白分子从较紧密的T型转变成较松弛的R型构象,从而使血红蛋白其他亚基与氧的结合容易化,产生了正协同作用,呈现出与肌红蛋白不同的“S”形氧解离曲线,完成其更有效的运氧功能(图2-21)。氧对生命十分重要,但氧又难溶于水,生物进化到脊椎动物,产生了血红蛋白与肌红蛋白,尤其是血红蛋白具有四级结构和别构作用,使之能更有效地完成运氧功能。它就像撕一张四联邮票,当撕第一张时较费力,但撕第二、三张时就容易些了,当撕到第四张邮票时几乎可以不费力气一样,即血红蛋白变构到第四个亚基与氧的结合时就更容易了(图2-22)。当然,血红蛋白是由四个亚基聚合而成的蛋白质,在变构中亚基是绝对不能分开的,只是整个构象的改变。

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