蛋白质组学

关键药物靶标结构的阐明或加速新药研发

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《每日科学》2011年3月15日报道——研究者终于成功解决了一个长期以来困扰医学界的关键生物受体三维结构难题。这一发现有望在众多领域(包括关节炎、呼吸系统疾病、伤口愈合等等)加速新药开发:因为化学家由此能够更好更方便地检测与设计用于实验性药物的相关分子。

上图显示科学家最近确定的腺苷A2A受体结构(围绕着其合成激动剂——一种激发该受体的分子)。螺旋状及纤细的连接环即该受体蛋白(来回蜿蜒穿过细胞膜)。激动剂中间(红色)部分为激发该受体的关键所在,激动剂的顶部(黄褐色,面对细胞外部)象臂一样伸出,占据了结合位点的剩余空间的很大一部分,从而使受体稳定以形成结晶化结构(图片NIDDK Francesca Deflorian,博士)。

来自国立卫生研究院的研究者与斯克里普斯研究所以及加州大学圣地亚哥分校的实验室合作,共同完成了这项研究。本发现已发表于3月10号的《Science Express.》(《科学快讯》)。

隶属NIH的国家糖尿病、消化及肾脏疾病研究所(NIDDK)生物有机化学实验室负责人Kenneth A. Jacobson博士说:“这是向前迈出的重要一步。科学家们最近才搞清楚这类受体会象微型机器被启动那样被化学信号激发。所激发的受体结构让我们能够更详细地思考(与观察)药物相互作用中双方具体情形。希望我们正处于极大推动新药开发进程的革 命 性变化的前夕。

在这一发现的基础上,包括共同作者Zhan-Guo Gao 博士在内的Jacobson实验室的科学家们将在下一步工作中用最近合成的相似的分子来测试该药物工程方法。

Jacobson与Gao是NIDDK内部计划的成员,这一计划让基础领域科学家与各科医师共同合作,以求解决一部分有关人类健康的最复杂的问题。来自Jacobson实验室的几种化合物目前正在进行临床试验,以观察其作为治疗包括慢性丙肝、牛皮癣与风湿性关节炎在内的潜在疗法的有效性。

NIDDK负责人Griffin P. Rodgers说:“这类发现有望在广阔的领域内成为未来疗法,(这类发现)正是NIH为基础科学提供资金的依据所在。通过对人体最小部件水平上的理解,我们能够学会增强生理整体健康的具体方法。”

受体是一种向其它分子接受与发送信号的蛋白。论文中所解决的受体的三维结构也包含了一种激动剂(为来自细胞外的一种化学指令。在本例中,为一种腺苷分子)。与电话听筒的功能相似,该受体起感受器的作用,捕捉来自该激动剂的信息,然后传播其信息(信息则启动细胞内各种生物学过程)。

研究者发现,一种此前已经明确的激动剂分子与其受体靶标结合,其结合的方式有利于该蛋白的结晶化。而在结晶化完成之后,用X射线进行轰击就可以清楚观察其结构。在启动整个结构功能的过程中,该激动剂的分子臂通过与该受体的多部位衔接而使该蛋白凝固。这种腺苷受体的名称是A2A,有消炎以及器官应激时作出响应的能力,属于G-蛋白耦联受体家族(该家族与目前使用的许多药物发挥其药效的必要过程有关)。这些发现可能有助于针对多种疾病的新药开发。

本研究也为国立癌症研究所与国立通用医学科学研究所所支持,两者均录属于NIH。

NIGMS 负责人Jeremy M. Berg 博士说:“包括蛋白结构计划在内,NIH在结构生物学上的长期技术投资已经让各种投资团队加强团结与合作,由此产生了类似本论文所用方法的各种研究利器。各种受体必须在形态上作重大变化才能发挥功能,而详尽地显示这种分子舞蹈艺术是一项了不起的成就。”

NIDDK隶属于NIH,从事并支持糖尿病与其它内分泌与代谢疾病、消化疾病、营养与肥胖、肾脏泌尿与血液疾病的研究。这些疾病横跨医学整体范畴、影响所有年龄与所有种族人群,其中包括影响美国人群的最常见、最严重与致残的疾病。

Journal Reference:

F. Xu, H. Wu, V. Katritch, G. W. Han, K. A. Jacobson, Z.-G. Gao, V. Cherezov, R. C. Stevens. Structure of an Agonist-Bound Human A2A Adenosine Receptor. Science, 2011; DOI: 10.1126/science.1202793 Docofsoul译于2011年3月17日

原英文报道:

http://www.sciencedaily.com/releases/2011/03/110315130138.htm

论文地址:

http://www.sciencemag.org/content/early/2011/03/09/science.1202793

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