蛋白质组学

上海药物所化学蛋白质组学研究中心研究成果被CELL杂志网站列为2011年研究亮点

2011年上海药物所与芝加哥大学Ben May癌症研究所赵英明教授合作,组建化学蛋白质组学研究中心,开展高效、灵敏、可靠的蛋白修饰调控酶靶标发现及生物标记物鉴定新技术的研究工作,探索更为快速和有效的新药研究途径。

中心成立后,赵英明教授、谭敏佳博士等研究人员即开展相关研究工作,并取得重要进展,他们与上海药物所叶阳研究员及相关国际团队通力合作,发表在国际顶尖杂志《细胞》上关于组蛋白翻译后修饰系统研究的论文,近日被《细胞》杂志编辑选为2011年5篇研究亮点之一。

在2011年一年内,《细胞》杂志共发表了300多篇原创性论文。该论文在众多一流工作中脱颖而出。

蛋白质被细胞内相应的基因所编码,是基因最终翻译后的产物,涉及所有生命过程,蛋白质对调控正常生理过程和疾病的发生发展起着决定性作用。

然而在不同细胞、组织中、不同生理或病理条件下,基因组表达的不同会导致细胞中蛋白会有非常大的不同。表观基因组的动态变化(特别是组蛋白修饰的变化),对基因的调控和表达及相应蛋白质的产生起着至关重要的作用。

组蛋白修饰参与调控许多重要的细胞生物学过程,如激活或抑制基因转录、DNA修复等表观遗传学现象,并与组织器官发育、细胞的发育、分化和正常功能等生理现象密切相关。

表观遗传调控的异常与包括肿瘤、神经退行性、自身免疫在内的许多疾病的发生发展有密切关系。正由于组蛋白修饰在许多生理和病理过程中所起的关键作用,组蛋白修饰生物学的研究一直是过去20年来生物医学研究的热点。

此项研究工作所发现的67个新组蛋白修饰位点不但极大丰富了染色质的表观遗传标记的内容(vocabulary of chromatin),而且发现了一种全新的、与调控精子发育密切相关的组蛋白表观遗传修饰-赖氨酸巴豆酰化。

这些新的组蛋白修饰的发现为以后的细胞生理机制及疾病发生机制的研究提供了重要基石。此项研究一经发表,马上被《自然遗传学》杂志和“Faculty of 1000”学术网站(f1000.com/13276967)列为研究亮点。

在此项研究之外,赵教授实验室还鉴定出40多种新型组蛋白修饰修饰位点,包括组蛋白赖氨酸的丙酰化、丁酰化、琥珀酰化等新修饰,该实验室鉴定的组蛋白新修饰种类,超过了过去三十年来全世界发现组蛋白修饰位点的总和。

在此篇文章发表之后,赵英明教授团队与上海药物所叶阳研究员团队继续深入合作,发现了另一个全新细胞通路—赖氨酸丙二酰化,同时揭示了过去被认为是去乙酰化酶的Sirt5实为赖氨酸去琥珀酰化和去丙二酸酰化的调控酶,首次揭示了赖氨酸去酰化酶(HDACs)家族中的重要成员Sirt5的主要酶学活性,为Sirtuin系列去酰化酶的生物学研究和新药研发开拓了新的方向。

该研究成果2011年底在《Molecular & Cellular Proteomics》发表后,马上受到《Cell Metabolism》的关注,并为此项研究工作特别撰写了前瞻性(preview)。这也是上海药物所化学蛋白质组中心成立后取得的第二项成果。

赵英明教授多年来一直致力于研究和发展基于生物质谱的新型蛋白质组学技术,并运用这些技术来研究蛋白修饰的细胞通路、相互作用及其网络,进而阐明这些修饰通路的生物学功能。

赵教授研究组是迄今为止世界上发现新蛋白修饰通路最多的实验室,已首次报道了赖氨酸的丙酰化、丁酰化、琥珀酰化、巴豆酰化、丙二酸酰化等五种全新蛋白修饰的细胞通路。

同时,赵教授研究组也首次对蛋白质乙酰化进行了系统性的蛋白质组学研究,首次揭示了蛋白质乙酰化是细胞中普遍存在且广泛影响细胞生理功能的修饰。

由于许多已知的蛋白修饰的调控酶(如蛋白磷酸化、乙酰化、甲基化、泛素化调控酶)已被证明是非常重要和热门的药物靶点,因此赵教授研究组发现的这些新修饰通路的调控酶很可能是潜在的新药研究重要药物靶标。

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